“不可成药”魔咒已破，国产KRAS抑制剂渐入佳境
近来，2023年美国癌症研讨协会年会(AACR)正式闭幕，作为全球前史最悠长、规划最大的肿瘤研讨学术会议之一，本年的AACR聚集了高质量的肿瘤前期研讨和立异发展，发布了很多肿瘤立异疗法的最新研制发展，包含了很多重要的明星靶点，为肿瘤立异药研制注入了新的生机。
其间，KRAS在攻破不行成药性的难关后，业界正经过多种技能靶向KRAS靶点。AACR上多家中外药企发表的研讨结果显现，KRAS按捺剂由国外药企独占的局势行将被打破。
“老大难”逆袭成明星靶点
KRAS全称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是科学界界说的第一个人类致癌基因，归于RAS超蛋白宗族（最常见的癌基因宗族，首要成员还包含HRAS和NRAS），在其间占比约85%。KRAS在肿瘤中的产生率十分广泛，其骤变与非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌的产生有着亲近的联系。
自1982年开端在人类恶性肿瘤中被发现的40多年来，KRAS一向深受药物研制人员的重视。但由于技能原因，KRAS也曾是闻名的“不行成药”靶点。
KRAS的不行成药性首要体现在两个方面：一是其蛋白分子较小，外表相对滑润近乎球形，难以找到小分子药物的结合点；二是KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞赛，难以结合KRAS蛋白并按捺其活性。
共价药物的引进成为了破局的要害——共价药物包含的反响性化学基团可与蛋白质靶标构成共价键，在药物结合中触及的非共价相互效果之外，赋予了KRAS对药物额定的亲和力。
2021年5月，美国安进的KRAS G12C按捺剂Sotorasib获FDA同意上市，成为全球首款上市的KRAS靶向药，打破了KRAS“不行成药”的魔咒。
因肿瘤安排类型的不同，KRAS的骤变体也品种繁复，比如G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等骤变体的总和占有了一切肿瘤的20%-30%。到现在，经过分子胶等技能，针对G12C、G12R、G12S、G12D、G13C等五款KRAS致病骤变体的按捺剂处于开发中。此外，可以靶向多种甚至一切骤变体的泛按捺剂以及蛋白降解疗法也是KRAS靶向疗法的首要研制途径。
研讨论文显现，2020年美国新确诊的癌症患者中，约11.6%的患者可能从KRAS靶向疗法中获益。这一患者集体挨近可以从一切其它FDA同意的靶向疗法中获益的患者总和，显现了靶向KRAS对改进患者结局的严重影响。
“双子星”相伴相杀
尽管KRAS靶向药物凭仗较高的研制热度积累了适当数量的预备役，但当下已真实走入战场的部队还适当稀少。
到现在，全球仅有2款KRAS按捺剂获批上市。除了安进的Sotorasib，立异药企Mirati Therapeutics研制的口服KRAS G12C按捺剂Adagrasib于2022年12月获批，用于医治至少接受过一种从前全身性疗法的KRAS G12C骤变非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
作为KRAS靶向疗法领域当时绝无仅有的硕果，Sotorasib和Adagrasib有着相同的靶点和适应症，二者的临床获益也部分类似，竞赛天然也无可避免。安进与Mirati Therapeutics经常在同一场世界肿瘤大会上发表上述两款药物的临床试验发展也是一种暗暗较劲。
安进是一家有着43年前史的Big Pharma，凭仗坚实的技能和资金储藏厚积薄发。财报数据显现，2022年全年，安进收入263亿美元。其间，KRAS靶向药物Sotorasib的出售成绩欠安，2022年出售额为2.85亿美元。安进发布2022年半年报时，硅谷银行和华尔街的分析师曾猜测Sotorasib的年出售额有望超越3亿美元。
现在，Sotorasib联合Vectibix医治三线结直肠癌的Ⅲ期研讨持续招募患者，估计将在2023年下半年发布临床数据。安进正在推进一项针对非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体肿瘤的全面全球临床开发方案，以进一步开发Sotorasib的潜力。除美国外，Sotorasib已在全球超越45个国家获得同意。安进正在其间30个商场活跃推出产品，并在其他国家寻求报销。
比较之下，2013年上市的Mirati Therapeutics是一家步步为营的Biotech。年报显现，在Adagrasib的出售推进下，Mirati Therapeutics 2022年获得净产品收入70万美元。
KRAS G12C骤变按捺剂Adagrasib是其开发的重磅产品之一，公司对其寄予厚望， Mirati Therapeutics CEO David Meek信任，Adagrasib会成为Mirati行将推出的几款best-in-class产品中的第一款。在Adagrasib上市之前，Mirati已组建了一支均匀肿瘤经历超越19年的出售部队。
数据显现，Adagrasib与帕普利珠单抗联合医治骤变的一线NSCLC的体现优于安进的同类产品Sotorasib。但Adagrasib的问世现已比Sotorasib晚了约18个月，失去了先发优势，Adagrasib的商业潜力也受到了质疑。
国服烽火渐起
观研陈述网数据显现，约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS骤变阳性，KRAS靶向药物临床需求巨大且没有满意。2016-2020年，全球首要KRAS骤变阳性癌症的发病人数从180万人上升至200.9万人，估计2023年将到达216.5万人。
巨大的患者商场和高速的增加潜力也让KRAS成为国内生物医药界竞相追逐的靶点之一，现在，益方生物、恒瑞医药、信达生物、加科思、贝达药业等多家企业纷繁布局，方向包含G12C、G12D等骤变体按捺剂以及广谱KRAS按捺剂等。数据显现，仅G12C骤变体按捺剂就有13款本乡产品进入临床。
其间，百济神州与再鼎医药别离引进了安进的Sotorasib与Mirati Therapeutics 的Adagrasib在大中华区的权益，这两款药物将持续在国内正面竞赛；益方生物的D-1553是国内首个自主研制并进入临床试验阶段的KRAS G12C按捺剂，估计最快2023年进入临床III期；恒瑞医药的HRS-4642注射液是国内首个获批临床的针对KRAS G12D骤变晚期实体瘤的立异药；加科思具有多个KRAS信号通路上的在研项目，包含2款SHP2按捺剂、一款G12C按捺剂和一款广谱按捺剂……
本年的AACR大会上，共有信达生物、加科思药业、璎黎药业、和誉医药、泽璟制药等5家本乡药企的KRAS按捺剂药物的研制效果和临床发展以摘要或壁报等方式进行了发布，各自显现出了对KRAS骤变体的明显按捺性、较好的体内外活性以及与其他医治药物的广泛协同效果等潜力。
2021年，KRAS与大热的JAK宗族、HER2、CD19一起位列我国生物医药融资额最高的TOP10靶点。与当下已进入白热化的PD-1/PD-L1比较，KRAS数量繁复的骤变体也为靶标的发现与新药研制供给了足够的挑选，其骤变在各种肿瘤中的广泛表达也扩展了药物医治的适应症领域，这片蓝海商场的竞赛才刚刚开端。